Chronická myelocytová leukémia (CML)

Pri tomto type ochorenia telo stráca kontrolu nad tvorbou bielych krviniek a dochádza k ich zvýšenej tvorbe, k ich následnému vyplavovaniu do periférnej krvi a k ich akumulácii v slezine.

Príznaky

K týmto dejom dochádza postupne, často roky, a preto niektorí pacienti nemajú dlho žiadne príznaky a na ochorenie sa často príde pri náhodnom vyšetrení krvného obrazu z iných dôvodov (napr. preventívna prehliadka).

U časti pacientov sa vyskytujú príznaky ako zväčšenie sleziny s pocitom plnosti brucha, únava, bolesti kostí, horúčky, nočné potenie a / alebo chudnutie. Abnormality v krvných testoch zahŕňajú zvýšenie počtu krvných doštičiek, anémiu a vysoký počet bielych krviniek.

Pri tejto diagnóze sú veľmi dobre popísané aj genetické mechanizmy ktorými dochádza k nádorovému bujneniu. V bunke v kostnej dreni dôjde k zlomu na dvoch chromozómoch (chromozóm 9 a 22), ktoré sa potom spoja a vytvoria charakteristický abnormálny chromozóm, ktorý sa nazýva Philadephský chromozóm (pomenovaný pre mesto, v ktorom bol prvýkrát identifikovaný).

Fúzia chromozómov spôsobuje výmenu genetickej informácie, v ktorej sú spojené dva samostatné gény, BCR a ABL1. Výsledný abnormálny gén, nazývaný BCR-ABL1, spôsobuje, že bunky kostnej drene produkujú abnormálny proteín (tyrozínkinázu BCR-ABL1), ktorý stimuluje bunky chronickej myelocytovej leukémii k rastu a k ich zvýšenému prežívaniu oproti normálnym bielym krvinkám.

Táto abnormalita sa u ľudí vyvinie počas života — to znamená, že nejde o nič, s čím ste sa narodili alebo čo by ste mohli ďalej odovzdať svojim deťom. Príčina vzniku tohto zlomu ostáva naďalej nejasná.

Bunky chronickej myelocytovej leukémii môžu potlačiť vývoj normálnych krviniek v kostnej dreni.

Hlavné typy normálnych krviniek sú:

Biele krvinky — neutrofily sú typom bielych krviniek, ktoré pomáhajú bojovať proti infekcii. U ľudí s neutropéniou (nízkym počtom neutrofilov) je vyššia pravdepodobnosť infekcie.

Červené krvinky — červené krvinky prenášajú kyslík do orgánov a tkanív tela. Ľudia, ktorí sú anemickí (čo znamená, že nemajú dostatok červených krviniek), môžu byť bledí, unavení a / alebo zadýchaní.

Krvné doštičky — krvné doštičky pomáhajú predchádzať a zastavovať krvácanie. Ľudia s nízkym počtom krvných doštičiek (trombocytopénia) môžu mať krvácanie a spontánne podliatiny. Ľudia s vysokými krvnými doštičkami môžu mať zhoršenie zrážania ale aj sklon k trombózam

V prípade, že ste odoslaný k hematológovi s podozrením na chronickú mylecytovú leukémiu, okrem rutinného vyšetrenia je nutná aj diagnostická punkcia kostnej drene. Z kostnej drene je pri tomto výkone odobraná vzorka dreňovej krvi, ktorá je odoslaná do genetického laboratória za účelom genetického vyšetrenia na dôkaz philadelphského chromozómu, ktorého prítomnosť diagnózu chronickej myelocytovej leukémie potvrdí.

Fázy

Existujú tri fázy chronickej myelocytovej leukémie:

Chronická fáza — v čase diagnózy je približne 85 percent ľudí v chronickej fáze chronickej myelocytovej leukémie. V chronickej fáze je v kostnej dreni menej ako 5 percent nezrelých leukemických blastických buniek (abnormálne biele krvinky). Chronická fáza je dobre kontrolovaná perorálnymi liekmi takmer vo všetkých prípadoch.

Akcelerovaná fáza — počas akcelerovanej fázy sú biele krvinky čoraz menej schopné normálne dozrievať a v krvi alebo kostnej dreni je 10 až 19 percent leukemických blastov. Akcelerovaná fáza chronickej myelocytovej leukémie je ťažšie kontrolovateľná pomocou liekov, pravdepodobne kvôli novým mutáciám, ktoré sa vyvíjajú v bunkách chronickej myelocytovej leukémie.

Blastová fáza — v blastovej fáze chronickej myelocytovej leukémie (nazývanej tiež „blastová kríza“) je v krvi alebo kostnej dreni viac ako 20 percent blastických buniek. Chronická myelocytová leukémia môže prechádzať do blastovej fázy z chronickej alebo akcelerovanej fázy, alebo v niektorých prípadoch je človek už v blastovej fáze v čase stanovenia diagnózy. Chronická myelocytová leukémia v akcelerovanej a blastovej fáze sa ťažko kontroluje pomocou liekov.

Liečba

Najbežnejšie spôsoby liečby chronickej myelocytovej leukémie sú:

Inhibítory tyrozínkinázy — u väčšiny ľudí sa chronická myelocytová leukémia lieči perorálnymi liekmi, ktoré sa nazývajú inhibítor tyrozínkinázy (TKI). Tento liek blokuje účinky BCR-ABL1 (abnormálny proteín zistený u ľudí s chronickou myelocytovou leukémiou). Medzi TKI patrí imatinib mezylát (značka: GlIvec), dasatinib (značka: Sprycel), nilotinib (značka: Tasigna), bosutinib (značka: Bosulif) a ponatinib (značka: Iclusig).

Transplantácia kmeňových buniek — transplantácia kmeňových buniek (tiež nazývaná transplantácia kostnej drene alebo transplantácia krvotvorných buniek) sa zvyčajne používa potom, ako choroba prestane reagovať na TKI.

Symptomatická liečba — niektoré chemoterapeutické lieky (hydroxymočovina, busulfán, alebo interferón alfa) sa môžu za niektorých okolností použiť na zmiernenie príznakov chronickej myelocytovej leukémie, aj keď túto chorobu neliečia. Výber terapie ovplyvňuje fáza chronickej myelocytovej leukémie, či ste možným kandidátom na transplantáciu kmeňových buniek, dostupnosť darcu kostnej drene a vaše osobné preferencie.

Primárnym cieľom liečby je zmierniť príznaky, pomôcť vám žiť čo najdlhšie a zabrániť progresii chronickej myelocytovej leukémie do blastovej fázy. Na dosiahnutie týchto cieľov sa vyžaduje výrazné zníženie počtu buniek, ktoré obsahujú abnormálny „chromozóm Philadelphia“, čo umožní návrat normálnych (neleukemických) krvných buniek. Toto liečebné zmiznutie leukemických buniek sa odborne volá „odpoveď“ a môže mať niekoľko stupňov:

Hematologická odpoveď znamená zmiznutie buniek chronickej myelocytovej leukémie z „len“ z krvi.

Cytogenetická odpoveď znamená zmiznutie buniek, ktoré obsahujú chromozóm Philadelphia, z kostnej drene. Meranie cytogenetickej odpovede môže odhaliť čo len jednu bunku chronickej myelocytovej leukémie zo 100 buniek normálnej krvi alebo kostnej drene.

Molekulárna odpoveď naznačuje, či je prítomný abnormálny gén BCR-ABL1, pomocou citlivého molekulárneho testu nazývaného RT-PCR (polymerázová reťazová reakcia s reverznou transkriptázou). PCR dokáže detegovať čo len jednu BCR-ABL1-pozitívnu bunku z 10 000 až 100 000 normálnych buniek.

Hematologická odpoveď je zvyčajne spojená so znížením závažnosti symptómov, ale sama o sebe nezabezpečuje adekvátnu kontrolu chronickej myelocytovej leukémie. Pokiaľ sa nedosiahne minimálne cytogenetická odpoveď, existuje pretrvávajúce riziko progresie chronickej myelocytovej leukémie do akcelerovanej alebo blastickej fázy.

Termín „kompletná molekulárna odpoveď“ sa používa v prípade, v ktorých už nie je detegovateľný gén BCR-ABL1, ale rôzne PCR testy majú odlišnú citlivosť (tj. Rozdiely v ich schopnosti detegovať veľmi malý počet buniek chronickej myelocytovej leukémie). Aj keď úplná molekulárna odpoveď odráža zmiznutie všetkých detegovateľných buniek, nezabezpečuje vyliečenie choroby.

Spôsoby liečby

Liečba chronickej myelocytovej leukémie závisí od fázy ochorenia:

Chronická fáza chronickej myelocytovej leukémie — u väčšiny ľudí s chronickou fázou by mala byť postačujúca liečba TKI, pretože tieto lieky sú dobre znášané a všeobecne účinné (často 10 rokov alebo dlhšie).

Akcelerovaná / blastová fáza chronickej myelocytovej leukémie — v akcelerovanej fáze a blastovej fáze sú reakcie na TKI podstatne menej priaznivé ako v chronickej fáze. Aj keď väčšina pacientov bude mať počiatočnú odpoveď na TKI, u väčšiny ľudí v akcelerovanej alebo blastovej fáze dôjde nakoniec k relapsu, ak sú liečení samotným TKI. Liečba v týchto fázach by mala podľa možnosti zahŕňať transplantáciu krvotvorných buniek.

Inhibítory tyrozínkinázy (TKI)

Inhibítory tyrozínkinázy (TKI) sú počiatočným liekom voľby pre väčšinu pacientov s chronickou myelocytovou leukémiou. Philadelphský chromozóm, ktorý je určujúcou charakteristikou chronickej myelocytovej leukémie, produkuje abnormálny proteín nazývaný BCR-ABL1. Liečba TKI blokuje účinky BCR-ABL1, a tak dochádza k usmrcovaniu leukemických buniek. Ľudia, ktorí sú liečení TKI, majú zvyčajne menej vedľajších účinkov ako tí, ktorí sú liečení tradičnou chemoterapiou. TKI sa však neodporúčajú používať počas tehotenstva alebo dojčenia.

Viac ako dve tretiny pacientov s chronickou myelocytovou leukémiou v chronickej fáze dosahujú pomocou TKI dlhodobú kontrolu nad ochorením. Aj keď sa nepreukázalo, že TKI vie vyliečiť chronickú myelocytovú leukémiu, pacienti, ktorí majú vynikajúcu odpoveď na terapiu TKI, majú očakávania dĺžku prežitia podobnú vekovo zhodným jedincom bez chronickej myelocytovej leukémie.

Dostupné TKI sú imatinib (obchodná značka: Gleevec), nilotinib (obchodná značka: Tasigna), dasatinib (obchodná značka: Sprycel), bosutinib (obchodná značka: Bosulif) a ponatinib (obchodná značka: Iclusig).

Imatinib bol prvým TKI, ktorý sa stal dostupným, takže lekári majú najviac informácií o jeho účinnosti a nežiadúcich účinkoch. Ponatinib je novší TKI, ktorý je vyhradený pre ľudí, ktorí nereagovali na iné TKI. Rozhodnutie, ktoré TKI použiť, je zvyčajne založené na potenciálnych vedľajších účinkoch, a vašej anamnéze. Väčšina ľudí sa po začatí liečby TKI môže vrátiť k svojim obvyklým každodenným činnostiam.

Je veľmi dôležité užívať TKI presne podľa pokynov a vyhnúť sa iným liekom alebo doplnkom, ktoré môžu zhoršiť ich účinnosť. Ľudia, ktorí užijú každú dávku, majú väčšiu pravdepodobnosť lepších výsledkov; vynechanie dávok môže ohroziť vaše šance na dobrú odpoveď. Niektoré TKI sa majú užívať s jedlom, zatiaľ čo jeden (nilotinib) sa musí užívať na prázdny žalúdok. Mnoho liekov na predpis ale aj bez lekárskeho predpisu môže interagovať s TKI, čo môže potenciálne znížiť účinnosť liečby alebo nebezpečne zvýšiť množstvo liečiva v krvi.

TKI majú vedľajšie účinky, ktoré sa líšia v závislosti od použitého lieku. Mnoho vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť, hnačka, zápcha, vyrážky a abnormality pečeňových testov sa objavia počas prvého až dvoch mesiacov liečby a časom zmiznú alebo sa zmiernia. Ďalšie vedľajšie účinky, ako napríklad kardiovaskulárne problémy, sa môžu vyvinúť po mesiacoch alebo rokoch liečby.

U ľudí, ktorí nereagujú adekvátne na liečbu TKI, prestávajú reagovať na liečbu alebo majú neznesiteľné vedľajšie účinky, môže lekár navrhnúť liečbu iným TKI.

Pred prechodom na iný TKI sa musí váš lekár uistiť, že ste TKI užívali správne. Nesprávne užívanie liekov je hlavnou príčinou „zlyhania“ liečby. Je veľmi dôležité, aby ste svoje lieky užívali presne podľa pokynov a informovali svojho lekára, ak ste vynechali akékoľvek dávky.

U ľudí, ktorí nemali adekvátnu počiatočnú odpoveď na TKI alebo ktorí pôvodne odpovedali, ale neskôr mali relaps (prestali reagovať), môže byť príčinou vývoj novej mutácie v géne BCR-ABL1, ktorá umožňuje, aby sa choroba stala odolná voči liečbe. Testovanie ďalších mutácií v géne BCR-ABL1 (nazývané analýza mutácií) by sa malo vykonať v čase relapsu, pretože to môže ovplyvniť výber iného TKI. Niektoré mutácie BCR-ABL1 (napr. Mutácia nazývaná „T315I“) nebude reagovať na najbežnejšie dostupné TKI (imatinib, dasatinib, nilotinib alebo bosutinib); ľudia s touto mutáciou môžu odpovedať na liečbu ponatinibom a všeobecne sa im odporúča, aby zvážili transplantáciu.

Ženy a muži, ktorí užívajú TKI, zvyčajne nemajú problémy s plodnosťou. Riziko potratu a vrodených vývojových chýb je však pri užívaní TKI zvýšené. Výsledkom je, že ženám, ktoré užívajú TKI, sa počas liečby dôrazne odporúča používať antikoncepciu.

Ženy, ktoré užívajú TKI a otehotnejú, si musia zvoliť medzi ukončením tehotenstva, pokračovaním v TKI (ktoré môže spôsobiť problémy s vývojom plodu) a dočasným zastavením TKI (čo môže umožniť relaps chronickej myelocytovej leukémie). Ženám, ktoré sa rozhodnú ukončiť liečbu TKI a pokračovať v tehotenstve, sa odporúča dočasne prejsť na liečbu interferónom alfa. Dojčiacim ženám sa odporúča vyhnúť sa TKI, pretože tieto lieky prechádzajú do materského mlieka.

Účinky TKI na dojčatá nie sú presne definované. Ak otehotniete počas užívania TKI, okamžite prestaňte liek užívať a čo najskôr sa obráťte na svojho lekára.

Ukončenie liečby TKI - Donedávna sa odporúčala kontinuálna (neurčitá) liečba TKI z dôvodu obáv, že pri ukončení liečby dôjde k relapsu choroby. U pacientov, ktorí spĺňajú konkrétne kritériá, je však možné zvážiť ukončenie liečby TKI.

Prerušenie liečby TKI sa zvažuje iba u ľudí, ktorí mali veľmi nízke alebo nedetekované hladiny BCR / ABL1 najmenej dva až tri po sebe nasledujúce roky. U ľudí, ktorí liečbu TKI na odporúčanie lekára zastavia, dochádza k molekulovým relapsom zvyčajne v priebehu prvých šiestich až ôsmich mesiacov, ale okamžité obnovenie liečby je takmer vždy úspešné. Naopak, asi polovica ľudí, ktorí liečbu TKI ukončili, nemala o päť rokov neskôr recidívu chronickej myelocytovej leukémie.

Ak máte záujem prestať s TKI, poraďte sa so svojím lekárom, či by ste mohli byť kandidátom. Vysadenie TKI by sa nikdy nemalo uskutočňovať bez starostlivého lekárskeho dozoru a až po dôkladnom zvážení rizík z vysadenia TKI.