Mnohopočetný myelóm

Normálne plazmatické bunky produkujú protilátky a hrajú kľúčovú úlohu v imunitnom systéme človeka. Ich nekontrolovaný rast však vedie k bolestiam a zlomeninám kostí, anémii, infekciám a k ďalším komplikáciám.

Súčasné možnosti liečby mnohopočetného myelómu zahŕňajú pozorovanie (asymptomatický alebo tlejúci mnohopočetný myelóm), chemoterapiu, liečbu liekmi modulujúcimi imunitu a transplantáciu kmeňových buniek. Mnohopočetný myelóm sa podarí vyliečiť len zriedka, hoci liečba môže zmierniť príznaky, navodiť remisiu a významne predĺžiť život.

Príčina mnohopočetného myelómu nie je známa. Svoju úlohu môže zohrať radioaktívné žiarenie, organické chemikálie (napríklad benzén), herbicíd a insekticídy. Genetické faktory a vírusová infekcia môžu tiež ovplyvniť riziko vzniku mnohopočetného myelómu.

Príznaky

Mnohopočetný myelóm môže spôsobovať rôzne príznaky:

Kosté príznaky — u väčšiny osôb sa v čase stanovenia diagnózy objavia bolesti kostí v oblasti chrbta alebo hrudníka, alebo menej často rúk a nôh. Bolesť je zvyčajne vyvolaná pohybom a v noci je neprítomná, s výnimkou zmeny polohy.

Mnohopočetný myelóm spôsobuje generalizovaný úbytok kostnej hmoty v tele, môže ale tiež vytvárať oblasti deštrukcie kostí, radiologicky nazývané „lytické lézie“, v špecifických oblastiach.

Strata a erózia kostí môžu viesť k osteoporóze a k zlomeninám. Mnoho ľudí s mnohopočetným myelómom má zlomeniny stavcov (kostí chrbtice), ktoré môžu viesť k strate výšky, a asi 30 percent jedincov má zlomeniny v iných kostiach, často bez predchádzajúceho úrazu. Z tohto dôvodu sa im hovorí „patologické zlomeniny“.

Vysoká hladina vápnika v krvi — pretože kosti obsahujú veľké množstvo vápnika, rozpad kostí pri mnohopočetnom myelóme môže viesť k vysokým hladinám vápnika v krvi, nazývanému tiež hyperkalcémia.

Vysoká hladina vápnika v krvi sa vyskytuje u 10 až 15 percent pacientov. Medzi príznaky môže patriť strata chuti do jedla, nevoľnosť, vracanie, časté močenie, zvýšená smäd, zápcha, slabosť, zmätenosť, stupor alebo kóma.

Anémia — asi dve tretiny osôb má v čase stanovenia diagnózy anémiu, nízky počet červených krviniek, a chudokrvnosť sa nakoniec vyskytuje takmer u všetkých jedincov. Medzi príznaky anémie patrí bledosť, slabosť a únava.

Zhoršená funkcia obličiek — prebytok bielkovín a vysoká hladina vápnika v krvi spojená s mnohopočetným myelómom môže poškodiť obličky. Funkcia obličiek je pri stanovení diagnózy abnormálna asi u polovice jedincov s mnohopočetným myelómom. Zlyhanie obličiek je niekedy prvým príznakom ochorenia.

„Hustá“ krv — nadmerná tvorba proteínov malígnymi plazmatickými bunkami v mnohopočetnom myelóme môže spôsobiť zvýšenú viskozitu krvi, nazývanú tiež syndróm hyperviskozity. Medzi príznaky patrí krvácanie z nosa a úst, rozmazané videnie, neurologické príznaky a zlyhanie srdca.

Neurologické príznaky — zlomeniny stavcov môžu viesť k zvýšenému tlaku na nervové korene, ktoré vychádzajú z chrbtice, čo spôsobuje neurologické príznaky (nazývané radikulopatia). Táto komplikácia mnohopočetného myelómu najčastejšie postihuje hrudník, kríže alebo nohy a príznaky môžu zahŕňať zvláštne pocity (necitlivosť alebo mravčenie), bolesť alebo svalovú slabosť.

Neurologické príznaky sa príležitostne vyskytujú aj preto, že plazmatické bunky rastú v miechovom kanáli a tlačia na miechu. Medzi príznaky môžu patriť silné bolesti chrbta, svalová slabosť, najmä nôh, necitlivosť alebo mravčenie a strata kontroly nad funkciou čriev alebo močového mechúra (inkontinencia). Kompresia miechy je „pohotovosťou“ a vyžaduje okamžité ošetrenie na uvoľnenie tlaku a zabránenie trvalému poškodeniu.

Generalizované príznaky — Medzi generalizované príznaky mnohopočetného myelómu patrí zvýšená náchylnosť na infekcie, najmä počas chemoterapie, a chudnutie.

Diagnostika

Diagnóza mnohopočetného myelómu je založená na prítomnosti charakteristických znakov a symptómov ochorenia a na výsledkoch testov krvi a kostnej drene. Na stanovenie prítomnosti a závažnosti ochorenia sa používa niekoľko skórovacích systémov. U niektorých pacientov so včasným mnohopočetným myelómom alebo s príbuznými stavmi môže byť potrebné tieto testy pravidelne opakovať, kým nie je stanovená diagnóza.

Realizujú sa krvné a močové testy na detekciu monoklonálneho proteínu (M proteín) – jedná sa o abnormálny proteín (niekedy nazývaný „paraproteín“) produkovaný myelomovými bunkami, ktorý sa nachádza v krvi alebo v moči takmer všetkých pacientov s týmto ochorením. M proteíny nemajú nijakú užitočnú funkciu a môžu byť zodpovedné za zvýšenie viskozity krvi, poškodenie obličiek alebo za problémy s krvácaním.

U niektorých pacientov sú detekované „voľné ľahké reťazce“ (FLC), ktoré predstavujú malú časť paraproteínu. Vylučujú sa buď popri M proteíne alebo samostatne a v organizme môžeme potom detekovať ich dva typy: kappa a lambda. Ich vzájomný pomer(ratio) je dôležitý marker pri stanovovaní diagnózy mnohopočetného myelómu.

Je však dôležité mať na pamäti, že nie každý, kto má monoklonálny proteín, má mnohopočetný myelóm. Diagnóza tiež vyžaduje jednu alebo viac abnormalít, ako je anémia, kostné lézie (pozri „Zobrazenie“ nižšie), zlyhanie obličiek alebo vysoké hladiny vápnika v krvi (pozri nižšie „Kritériá diagnostiky“).

Vyšetrenie kostnej drene — u väčšiny jedincov s mnohopočetným myelómom ukáže aspirácia a biopsia kostnej drene, že plazmatické bunky sú zastúpene v abnormálne vysokom percente z celkového počtu buniek kostnej drene (viac ako 10 percent).

Zobrazovacie metódy — asi 80% pacientov s mnohopočetným myelómom má v čase diagnózy zmeny na kostiach viditeľné za použitia zobrazovacích vyšetrení. Tieto lézie môžu zahŕňať zreteľné, okrúhle (lytické) oblasti kostnej erózie; generalizované rednutie kostí; a / alebo zlomeniny.

Najčastejšie sú poškodené stavce, rebrá, panvové kosti a kosti stehna a predlaktia. Zobrazovacie vyšetrenia sa robia v čase diagnostiky, aby sa tieto zmeny na kostiach zistili. Váš lekár Vás preto môže poslať na vyšetrenie nízkodávkovaným „low dose“ počítačovou tomografiou (CT), pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) / CT alebo na magnetickú rezonanciu (MRI).

Genetické testy — špecializované testy môžu odhaliť genetické alebo chromozomálne abnormality plazmatických buniek u pacientov s mnohopočetným myelómom. Výsledky týchto testov sú užitočné pri predpovedaní odpovede na liečbu.

Diagnóza mnohopočetného myelómu vyžaduje nasledovné:

• najmemenej 10% plazmatických buniek v aspiráte alebo v biopsii kostnej drene, alebo prítomnosť nádoru z plazmatických buniek (nazývaného plazmocytóm), plus aspoň jedno z nasledujúcich dvoch kritérii:
• prítomnoť aspoň 1 znaku poškodenia organizmu v dôsledku rastu plazmatických buniek: poškodenie kostí, zlyhanie obličiek, anémia alebo vysoký obsah vápnika v krvi a/alebo
• prítomnosť jedného z nasledujúcich nálezov: ≥ 60 percent plazmatických buniek v kostnej dreni; pomer voľných ľahkých reťazcov 100 alebo viac (za predpokladu, že hladina voľných ľahkých reťazcov je najmenej 100 mg/l); alebo MRI ukazujúce viac ako jednu kostnú léziu

Staging a prognóza

Najjednoduchšie sa stanovuje prognóza u mnohopočetného myelómu pomocou zmerania dvoch markerov v krvi: beta-2-mikroglobulínu a albumínu. Všeobecne sú vyššie hladiny beta-2-mikroglobulínu a nižšie hladiny albumínu spojené s horšou prognózou. Tento skórovací systém sa označuje ako International Staging System alebo ISS. Bol však vyvinutý revidovaný medzinárodný stagingový systém (R-ISS), ktorý využíva informácie o genetických zmenách v myelómových bunkách na zlepšenie prognostickej hodnoty pôvodného ISS.

Skórovací systém Durie-Salmon je starší systém, ktorý rozdeľuje pacientov do troch skupín: Skupina I, II a III zodpovedajú nízkej, strednej a vysokej nádorovej náloži, v závislosti od závažnosti anémie, hladiny vápnika, funkcie obličiek, prítomnosti alebo absencii kostných lézií a množstva abnormálnych proteínov. Tento stagingový systém najlepšie vyjadruje mieru celkového množstva malígnych plazmatických buniek prítomných u pacienta ale je menej užitočný pri určovaní prognózy.

Stratifikácia rizika — agresivita mnohpočetného myelómu závisí od niekoľkých premenných, ktoré majú vplyv na správanie sa myelómu. Genetické abnormality pozorované v myelómových bunkách sú jedným z najsilnejších prediktorov agresivity myelómu. Všetci pacienti s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom sú na základe genetiky klasifikovaní ako pacienti s ochorením s vysokým, stredným alebo štandardným rizikom.

Vysoko rizikové ochorenie — približne 25 percent ľudí s mnohopočetným myelómom má vysoko rizikové ochorenie. Patria sem pacienti s nasledujúcimi cytogenetickými abnormalitami: translokácia t (14; 16), translokácia t (14; 20), translokácia t (4; 14), zisk chromozómu 1q a delécia chromozóm 17p. Tento typ ochorenia je agresívny a preto sú pacienti s vysoko rizikovým ochorením liečení agresívnejšou terapiou.

Choroba so štandardným rizikom — všetci pacienti s mnohopočetným myelómom, ktorým chýbajú vysoko rizikové genetické abnormality, sa považujú za pacientov so štandardným rizikom ochorenia. Pri modernej liečbe majú pacienti so štandardným rizikom odhadovaný stredný čas prežívania na úrovni 8 až 10 rokov.

Liečba

Mnohopočetný myelóm môže zostať stabilný po dlhšiu dobu. Niektorým ľuďom so skorým ochorením, ktorí nemajú žiadne príznaky (často sa nazýva tlejúci myelóm), možno odporučiť, aby s liečbou počkali mesiace až roky. Naopak pacientom, u ktorých sa predpokladá vyššie riziko progresie ochorenia, možno odporučiť, aby s liečbou začali okamžite.

Ľudia so súvisiacim ochorením, nazývaným monoklonálna gamapatia neurčitého významu (MGUS), liečbu nevyžadujú, aj keď je potrebné ich dlhodobé sledovanie; malé percento ľudí s MGUS nakoniec vyvinie mnohopočetný myelóm.

Akonáhle sa objavia príznaky mnohopočetného myelómu, je všetkým pacientom odporúčaná liečba jednou alebo viacerými z možností diskutovanými nižšie.

Existujú 4 hlavné typy liečby mnohopočetného myelómu:

Novšie lieky — existuje niekoľko druhov nechemoterapeutických liekov, ktoré sa v poslednom desaťročí objavili a v súčasnosti patria k základným kameňom liečby. Tieto lieky liekom voľby pre novodiagnostikovaných pacientov aj pre pacientov v relapse ochorenia. Vo väčšine prípadov sa tieto lieky používajú v kombinácii s dexametazónom (steroidné lieky), navzájom alebo so štandardnými chemoterapeutikami (pozri nižšie). Väčšina z týchto „nových liekov“ spadá do niektorej z nasledujúcich kategórií:

• Imunomodulačné lieky - tieto lieky používajú imunitný systém tela na boj proti bunkám myelómu. Zahŕňajú lenalidomid (značka: Revlimid), talidomid (značka: Thalomid) a pomalidomid (značka: Imnovid). Všetky majú potenciál spôsobiť vážne vrodené chyby plodu a preto sú pre tehotné ženy absolútne kontraindikované. Ak sa podávajú so steroidmi, zvyšujú tiež pravdepodobnosť vzniku krvných zrazenín; Na zníženie tohto rizika sa zvyčajne odporúča aspirín alebo iné protizrážanlivo pôsobiace lieky (napr. nízkomolekulový heparín)
• Inhibítory proteazómu - proteazóm štiepi „odpadové“proteíny v bunkách a je aktívny najmä v bunkách mnohopočetného myelómu, pretože sa v nich vytvára veľa prebytočného proteínu. Inhibítory proteazómu blokujú túto činnosť takže hromadiace sa bielkoviny ničia myelómové bunky. Patrí sem bortezomib (obchodná značka: Velcade), karfilzomib (obchodná značka: Kyprolis) a ixazomib (obchodná značka: Ninlaro). Bortezomib sa zvyčajne podáva pod kožu (subkutánne), karfilzomib sa podáva do žily (IV) a ixazomib sa užíva ako tabletka. Všetky môžu spôsobiť poškodenie nervov a zvýšiť riziko určitých infekcií.
• Monoklonálne protilátky - monoklonálne protilátky sú purifikované proteíny, ktoré sa zameriavajú na špecifické znaky, ktoré nesú nádorové (myelómové) bunky. Na liečbu mnohopočetného myelómu sú k dispozícii dve monoklonálne protilátky. Sú to daratumumab (značka: Darzalex) a elotuzumab (značka: Empliciti), pri čo na Slovensku je dostupný len prvý z nich.
• Inhibítor nukleárneho exportu – tieto lieky na Slovenku zatiaľ nie sú dostupné

Chemoterapia — podanie chemoterapie znamená použitie liekov na zastavenie alebo spomalenie rastu a dlhovekosti rakovinových buniek. U väčšiny ľudí chemoterapia čiastočne ovplyvňuje mnohopočetný myelóm; v niektorých prípadoch môže chemoterapia viesť k úplnej remisii. Chemoterapeutické lieky používané pri mnohopočetnom myelóme zahŕňajú melfalan (značka: Alkeran), cyklofosfamid (značka: Endoxan), doxorubicín (značka: Adriamycin), cisplatinu, etoposid.

Kortikosteroidy — medzi kortikosteroidy patria dexametazón a prednizón.

Transplantácia kmeňových buniek — transplantáciu kmeňových buniek (kostnej drene) je možné vykonať pomocou vlastných kmeňových buniek (autológna transplantácia) alebo kmeňových buniek od blízkeho príbuzného alebo nepríbuzného darcu (alogénna transplantácia).

Pri mnohopočetnom myelóme je väčšina vykonaných transplantácií autológna. Ukázalo sa, že takéto transplantácie, aj keď nemajú potenciál vyliečiť, u väčšiny pacientov predlžujú život. Môžu sa vykonať ako súčasť počiatočnej liečby u novodiagnostikovaných pacientov alebo v čase relapsu. V niektorých prípadoch možno na adekvátnu kontrolu ochorenia odporučiť vykonanie viac ako jednej transplantácie. Autológne transplantácie pre mnohopočetný myelóm sú v centrách so skúsenosťami s týmto tipom transaplntácie veľmi bezpečné.

Liečba komplikácií

Mnohopočetný myelóm môže spôsobiť rôzne komplikácie, z ktorých niektoré sú život ohrozujúce.

Vysoká hladina vápnika v krvi — vysoká hladina vápnika v krvi je spôsobená deštrukciou kostí. Liečba vysokých hladín vápnika v krvi zvyčajne zahŕňa použitie intravenóznych (IV) tekutín a kortikoidov. Ak táto liečba nie je účinná, podávajú sa lieky, ktoré pôsobia proti úbytku kostnej hmoty, ako je kyselina zoledrónová alebo pamidronát, ktoré paria so skupiny liekov nazývaných bisfosfonáty.

Zhoršená funkcia obličiek — k zlyhaniu funkcie obličiek dochádza asi u polovice ľudí s mnohopočetným myelómom. Liečba ich zhoršenej funkcie je zameraná na základnú príčinu.
Liečba zvyčajne zahŕňa IV tekutiny; môže tiež zahŕňať dialýzu (typ filtrácie krvi používaný pri zlyhaní obličiek), podávanie steroidov a alopurinolu, lieku, ktorý môže znižovať hladinu kyseliny močovej v krvi, odpadového produktu zo zvýšenej premeny myelómových buniek, ktorý môže poškodiť obličky.

Ak máte v moči nadbytok ľahkých reťazcov („Bence Jonesova proteinúria“), je dôležité udržiavať dostatočnú hydratáciu. Mali by ste sa tiež vyhnúť používaniu akýchkoľvek nesteroidných protizápalových liekov (NSAID, ako sú napr. ibuprofen alebo diklofenak), pretože tieto lieky môžu zhoršovať funkciu obličiek.

Ak porucha funkcie obličiek prešla do zlyhania obličiek, možnosti liečby zahŕňajú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu. Aj keď mnohopočetný myelóm vstupne reaguje na liečbu, pokročilé stupne zlyhania obličiek už zvyčajne nie sú reverzibilné.

Infekcia — bakteriálne infekcie, ktoré sa často prejavujú horúčkou, si vyžadujú rýchlu liečbu antibiotikami. Denné užívanie niektorých antibiotík môže pomôcť zabrániť infekciám. Menej často sa pacientom s mnohopočetným myelómom podávajú intravenózne imunoglobulíny (normálne protilátky zhromaždené od darcov plazmy).

Každý pacient, s mnohopočetným myelómom, by sa mal nechať zaočkovať proti pneumokokovi (baktéria, ktorá spôsobuje zápaly pľúc) a chrípke.

Bolesť a zlomeniny kostí — fyzická aktivita a zníženie prípadnej nadváhy môže podporiť pevnosť kostí a znížiť riziko zlomenín u pacientov s mnohopočetným myelómom. Bolesť v kostiach spojenú s mnohopočetným myelómom je možné potlačiť chemoterapiou, analgetikami (lieky tlmiacimi bolesť), ožarovaním a liekmi na posilnenie kostí, ako je kyselina zoledrónová alebo pamidronát.

Tieto lieky na posilnenie kostí sa bežne označujú ako „bisfosfonáty“. U pacientov, ktorí majú skoré príznaky poškodenia kostí, je dokázané, že tieto lieky znižujú bolesti kostí a znižujú riziko zlomenín. Preto sú tieto lieky indikované a odporúčané všetkým pacientom, ktorí majú včasné príznaky kostnej lézie na röntgenových snímkach.

Bisfosfonáty sa zvyčajne podávajú intravenóznou infúziou každé štyri týždne; táto liečba pokračuje približne dva roky. Bisfosfonáty môžu ovplyvňovať funkciu obličiek, čo je potrebné pravidelne sledovať, aby sa tejto komplikácii zabránilo.

Stomatologické zákroky, ako je extrakcia zubov, alebo rôzne iné zákroky v DÚ, môžu pri užívaní bifosfonátov viesť k poškodeniu čeľuste (osteonekróza). Preto sa odporúča pred začatím liečby absolvovať stomatologické vyšetrenie a realizovať všetky potrebné zákroky ešte pred začatím liečby bifosfonátmi.

Kompresia miechy — kompresia miechy je neodkladný stav, ktorý si vyžaduje okamžitý lekársky zásah, aby sa zabránilo nezvratnému poškodeniu miechy. Počiatočná liečba môže pozostávať z ožarovania a dexametazónu na zníženie opuchu okolo miechy; ak tieto opatrenia nie sú účinné, je potrebný chirurgický zákrok na zmiernenie tlaku na miechu. Pacienti majú okamžite vyhľadať lekára, ak majú silné bolesti chrbta; slabosť, necitlivosť alebo mravčenie v nohách; alebo nové problémy s kontrolou močenia alebo vyprázdňovania stolice (inkontinencia).

Anémia — anémia (nízky počet červených krviniek), ktorá spôsobuje príznaky, môže vyžadovať podanie krvných transfúzií alebo liečbu erytropoetínom (EPO), t.j. látky, ktorá stimuluje tvorbu červených krviniek.

Liečba relabovaného alebo rezistentného mnohopočetného myelómu

Len malé percento pacientov z mnohopočetným myelómom nereaguje na počiatočnú liečbu (refrakterita), ale takmer všetci pacienti s mnohopočetným myelómom po istom čase (roky) nakoniec relabuje (návrat choroby).

Mnohopočetný myelóm, ktorý na počiatočnú liečbu reaguje zle alebo vôbec, sa nazýva refraktérny mnohopočetný myelóm. Tento stav sa môže vyskytnúť počas podávania úvodnej chemoterapie alebo počas chemoterapie podanej v čase relapsu. Liečba refratérneho mnohopočetného myelómu je často zložitá.

Relabovaný alebo refraktérny myelóm sa zvyčajne lieči kombináciami liekov z dvoch alebo troch hlavných tried. Hlavné triedy liekov používaných na liečbu relapsu alebo refraktérneho myelómu sú:

• Imunomodulačné lieky (lenalidomid, talidomid, pomalidomid)
• Inhibítory proteazómu (bortezomib, karfilzomib, ixazomib)
• Steroidy (dexametazón)
• Protilátky zamerané na nádorové bunky myelómu (daratumumab)
• Inhibítor jadrového exportu (selinexor – Sk nedostupný)
• Inhibítor históndeacetylázy (panobinostat)
• Chemoterapeutické lieky (melfalan, cyklofosfamid)

Tieto lieky môžu byť použité v rôznych kombináciách v závislosti od situácie pacienta; vždy treba myslieť na fakt, že všetky tieto lieky môžu mať vedľajšie účinky. Pri každom relapse môže nový liečebný režim predstavovať zmysluplný klinický prínos.

Relapsy, ktoré sa vyskytnú viac ako jeden rok od ukončenia liečby, je možné liečiť aj opakovaním úvodného liečebného režimu. Väčšina pacientov bude na liečbu opäť odpovedať, hoci odpoveď zvyčajne nie je taká dobrá a taká dlhá ako tá pôvodná.

Ak pacient v relapse nereaguje na uvodný cyklus chemoterapie, môže stále odpovedať na autológnu transplantáciu kmeňových buniek.